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Pesquisadores buscam teste capaz de prever risco de paciente com COVID-19 evoluir para quadro grave.

Imagem de microscopia eletrônica mostra o vírus SARS-CoV-2 (amarelo) isolado de um paciente emergindo da superfície de células (azul/rosa) cultivadas em laboratório (imagem: NIAD/HIH)



Pesquisadores das universidades de Campinas (Unicamp) e de São Paulo (USP) uniram esforços para desenvolver um teste rápido e de baixo custo para diagnosticar os casos de COVID-19 e, além disso, identificar os pacientes com risco de evoluir para quadros de insuficiência respiratória.

O método se baseia na análise do padrão de moléculas encontrado em fluidos corporais e tem custo estimado entre R$ 40 e R$ 45 por paciente.

"Já enviamos o processo de aprovação na Conep [Comissão Nacional de Ética em Pesquisa, órgão que regulamenta estudos clínicos no Brasil], e já estamos fazendo análises prévias e processando os dados. Tudo ao mesmo tempo, em virtude da situação", conta Rodrigo Ramos Catharino, coordenador do Laboratório Innovare de Biomarcadores da Unicamp, à Agência FAPESP.

O pesquisador desenvolve uma linha de pesquisa que combina ferramentas de metabolômica (estudo do conjunto de metabólitos em amostras biológicas) e inteligência artificial (aprendizado de máquina) para buscar biomarcadores que ajudem no diagnóstico e na avaliação do prognóstico de diversas doenças, entre elas síndrome metabólica, infecções virais e fibrose cística.

As amostras dos pacientes serão inicialmente analisadas em um espectrômetro de massas (uma espécie de balança molecular), equipamento capaz de revelar todos os metabólitos presentes no fluido corporal. Esse conjunto de moléculas, por sua vez, indica aos cientistas os diversos processos metabólicos ativos no organismo.

O passo seguinte, que será feito no Instituto de Computação da Unicamp, sob a coordenação do professor Anderson Rezende Rocha, é usar ferramentas de aprendizado de máquinas para analisar tanto os resultados das amostras de indivíduos com COVID-19 quanto das amostras de pessoas saudáveis, que servirão de controle. Espera-se assim "treinar" o programa de computador para reconhecer o padrão saudável, o padrão do paciente infectado pelo novo coronavírus e também o padrão associado aos casos graves da doença.

Coleta de material

A captação dos voluntários e a coleta de amostras estão sob a coordenação do professor colaborador da Faculdade de Medicina (FM) da USP Rinaldo Focaccia Siciliano, médico assistente da Divisão de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do Hospital das Clínicas (HC-FM-USP) e da Unidade de Controle de Infecção Hospitalar do Instituto do Coração (InCor) .

À Agência FAPESP, Siciliano explica que a seleção dos participantes será feita entre os pacientes admitidos no HC-FM-USP com sintomas de síndrome gripal, que incluem febre, tosse, dor de garganta e coriza. Também serão incluídos pacientes atendidos no Hospital Municipal da Lapa com os mesmos sintomas.

"O objetivo é abranger uma população heterogênea, pois o HC é um hospital terciário [em que chegam pacientes graves encaminhados por prestadores de serviços primários e secundários] e o Hospital Municipal da Lapa é um pronto socorro de portas abertas, recebe casos de todos os tipos", diz o médico.

Segundo Siciliano, serão coletadas amostras de três grupos diferentes: pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19 pelas técnicas moleculares hoje usadas na rotina, pacientes com diagnóstico confirmado de influenza (vírus da gripe) e pacientes com sintomas gripais e resultado negativo para os dois patógenos.

"Estimamos ser necessário coletar 50 amostras de cada grupo e mais 50 de pessoas saudáveis, que servirão de controle. Acreditamos que, por causa da pandemia, em pouco tempo conseguiremos finalizar a fase de coleta", afirma Siciliano.

Na avaliação do pesquisador, a vantagem do teste rápido é poder tirar o paciente de circulação, impedindo que transmita o vírus para mais pessoas. "Além disso, se pudermos predizer os casos de maior risco, poderemos oferecer um nível de atenção mais adequado", afirma.

Segundo Catharino, depois que o conjunto de procedimentos e o software estiverem prontos e validados, será possível fazer mais de mil testes em um único dia. "Além de mais rápido que o método hoje usado, seria mais barato e ofereceria mais informações para ajudar o profissional de saúde no momento de decisão por hospitalizações e tratamentos", diz.

A professora da FM-USP Ester Sabino, uma das idealizadoras do estudo, será responsável pelo armazenamento do material biológico coletado no Instituto de Medicina Tropical (IMT) da USP.

Já o professor da FM-USP José Carlos Nicolau, que dirige a Unidade Clínica de Coronariopatia Aguda do InCor, está à frente de outro objetivo do projeto: entender de que modo o novo coronavírus altera a capacidade de agregação das plaquetas e a coagulação sanguínea, bem como as implicações clínicas desses processos.

"Pretendemos olhar o que ocorre com a agregação de plaquetas e com outros marcadores de coagulação do sangue. A ideia é comparar essas variáveis nos grupos acima citados [pacientes com desconforto respiratório hospitalizados com COVID-19, com influenza, sem nenhum dos dois e grupo controle] avaliar as diferenças entre eles. Os resultados podem ter implicações prognósticas e terapêuticas. Se eu noto que um determinado parâmetro influencia negativamente o quadro do paciente, posso tentar intervir bloqueando esse processo, no sentido de melhorar a evolução", conta Nicolau.


Por Karina Toledo | Agência FAPESP

Pesquisadores testam potencial de medicamentos contra o novo coronavírus.

Grupo do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais analisa em cultura de células a ação antiviral de drogas já disponíveis no mercado (imagem: Em azul, composto ativo de medicamento já disponível nas farmácias, interage com proteína fundamental para o ciclo de vida do corona vírus, em roxo/LNBio)

Um grupo de pesquisadores do Laboratório Nacional de Biociências do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (LNBio-CNPEM), em Campinas, está buscando um novo tratamento para a COVID-19, causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2. A estratégia, conhecida como reposicionamento de fármacos, consiste em testar a ação antiviral de drogas já disponíveis no mercado para outras doenças.

Os cinco primeiros fármacos selecionados têm como alvo uma das proteases do vírus, enzima essencial em seu ciclo de vida. Posteriormente, o grupo vai testar outros fármacos em mais quatro alvos moleculares com diferentes funções no novo coronavírus.

O grupo faz parte de uma rede criada pelo Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (MCTIC), que articula pesquisas sobre coronavírus em diversos laboratórios pelo Brasil, a fim de encontrar soluções para a pandemia. Alguns dos pesquisadores envolvidos atuam em projetos financiados pela FAPESP.

"Na RedeVírus MCTIC, cada grupo participante tem uma missão. A nossa é o reposicionamento de fármacos. Assim que tivermos os resultados, eles serão imediatamente encaminhados para outro grupo, que fará os testes em pacientes", diz Daniela Barretto Barbosa Trivella coordenadora científica do LNBio e uma das pesquisadoras envolvidas no estudo.

"A protease que temos como alvo é responsável por um processo que torna o vírus ativo, ou seja, capaz de infectar as células e se multiplicar", explica. Trivella coordena um projeto, financiado pela FAPESP e conduzido em colaboração com a Universidade de Nottingham (Reino Unido), cujo objetivo é elucidar o funcionamento de receptores celulares considerados potenciais alvos terapêuticos.

"Um medicamento novo pode demorar até 15 anos para chegar ao mercado. Por isso, optamos por essa estratégia, que é a melhor opção no curto prazo. A ideia é usar fármacos já aprovados para uma determinada doença no tratamento de outra. É o que aconteceu com a hidroxicloroquina, indicada para malária, mas usada experimentalmente contra o coronavírus", diz Eduardo Pagani, gestor de fármacos do LNBio.

Pagani explica que a vantagem dessa estratégia é que, se forem encontrados fármacos com potencial para tratar a COVID-19, a eficácia de seu uso no combate a esta doença poderá ser testada diretamente nos doentes, uma vez que os órgãos reguladores, como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), já possuem todas as informações de segurança dessas drogas, já testadas em humanos antes de entrarem no mercado.

Os pesquisadores alertam, porém, que ainda que esses fármacos estejam disponíveis nas farmácias, nenhum foi testado em humanos portadores do novo coronavírus. Por isso, é fundamental que sejam conhecidos os efeitos nesse contexto, antes que possam ser administrados em pacientes com a COVID-19.

Cinco candidatas

Para chegar às primeiras cinco drogas potencialmente eficazes contra o SARS-CoV-2, o grupo realizou uma triagem, por meio de simulações computacionais, de 2 mil drogas já aprovadas para outros usos terapêuticos pela FDA (Food and Frug Administration), agência do governo dos Estados Unidos que regula alimentos e drogas.

"Durante mais de um mês rodamos simulações que exigem grande capacidade computacional. Nelas, a molécula precisava primeiro se encaixar no chamado sítio catalítico da protease e depois permanecer nesse local após uma simulação de movimento das moléculas. As que se mantiveram conectadas seguiram no protocolo. As outras foram descartadas", diz Paulo Sergio Lopes de Oliveira, pesquisador do LNBio responsável pela parte computacional da pesquisa.

Oliveira coordena o projeto "Detecção e caracterização de cavidades proteicas através de computação paralela e descritores moleculares", financiado pela FAPESP.

Além dos equipamentos e recursos do projeto atual, sua equipe utilizou computadores de um Auxílio à Pesquisa, na modalidade Equipamentos Multiusuários, coordenado por Wilson Araújo da Silva Junior, professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP).

A simulação resultou em 16 fármacos com potencial terapêutico contra o vírus. Destes, foram selecionados cinco para serem testados em células infectadas com o SARS-CoV-2. Entre os critérios para a seleção estava a disponibilidade dessas drogas no mercado brasileiro a um custo relativamente baixo.

Biossegurança

Os testes da ação dos medicamentos em células infectadas são liderados por Rafael Elias Marques Pereira Silva, pesquisador do LNBio e coordenador de dois projetos financiados pela FAPESP: o primeiro sobre o potencial terapêutica de quimiocinas e o segundo sobre infecções por vírus. 

Os testes são realizados no Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (LEVE), no Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp). O LEVE é liderado por José Luiz Proença Módena, professor do IB-Unicamp e coordenador do projeto "Patogênese e neurovirulência de vírus emergentes no Brasil", também financiado pela FAPESP. O laboratório possui nível de biossegurança 3 (NB3), em uma escala que vai até 4.

"Por conta da segurança, os testes são bastante exaustivos, têm de ser feitos quase um a um. Por isso a seleção prévia das drogas é importante", diz Trivella.

Participa ainda das pesquisas Marcio Chaim Bajgelman, coordenador do Laboratório de Vetores Virais (LVV) do LNBio. O pesquisador trabalha no desenvolvimento de ensaios de teste de fármacos, em que será possível acompanhar a capacidade de entrada do fármaco nas células humanas. Bajgelman coordena projeto apoiado pela Fundação.

Os pesquisadores agora preparam mais quatro alvos moleculares presentes no vírus para serem testados. Os chamados bioensaios serão conduzidos por Artur Torres Cordeiro, pesquisador no LNBio, em projeto também financiado pela FAPESP.

Para cada um dos novos alvos, serão feitas novamente as simulações com as 2 mil drogas já existentes. A estimativa é chegar, no total, a 60 fármacos candidatos para os testes in vitro com os alvos isolados e com o vírus. Entre um e três serão indicados para testes clínicos.

Encontrar mais de um fármaco é estratégico para que o vírus não desenvolva resistência. Em tratamentos antivirais como o do HIV, por exemplo, são usadas diferentes combinações de fármacos que atacam diferentes alvos moleculares do vírus.

"As drogas encontradas nessa pesquisa poderiam ser combinadas entre si ou mesmo à hidroxicloroquina, por exemplo, a fim de aumentar as chances de cura", diz Pagani.

Os testes com os primeiros cinco candidatos já foram iniciados. Os resultados são esperados nas próximas três semanas.


Por André Julião | Agência FAPESP

Pesquisadora brasileira integra equipe que vai testar fármacos contra o novo coronavírus na Itália



A bióloga Rafaela Rosa-Ribeiro é pós-doutoranda no Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein, onde estuda – com apoio da FAPESP – vias de morte celular induzidas pelo vírus zika em vários tipos de célula. Em 2019, iniciou um estágio de pesquisa no Departamento de Doenças Infecciosas e Neurociência do Ospedalle San Rafaelle – hospital situado em Milão, na Itália. O projeto é supervisionado por Elisa Vicenzi, coordenadora do primeiro grupo italiano – e o segundo no mundo – que isolou o SARS-CoV, vírus que emergiu em 2002 na China, onde causou os primeiros casos de SARS, a síndrome respiratória aguda grave.

O SARS-CoV se disseminou por cerca de 30 países, infectou mais de 8 mil pessoas e causou cerca de 800 mortes. No entanto, desde 2004, nenhum novo caso de SARS foi relatado. Agora, diante da emergência de um novo coronavírus – o SARS-CoV-2, causador da COVID-19 – o grupo de Vicenzi está iniciando estudos voltados a testar fármacos que demonstraram em testes anteriores potencial para combater vírus respiratórios. Outra linha de investigação visa entender quais vias de sinalização são ativadas em células infectadas pelo SARS-CoV-2. Serão realizados experimentos com células humanas e também de morcegos, animais considerados reservatório de várias espécies de coronavírus e que não desenvolvem sintomas da infecção.

Em entrevista à Agência FAPESP, Rosa-Ribeiro apresentou um escopo dos projetos que serão conduzidos na Itália durantes as próximas semanas e contou como tem sido a experiência de lidar com a epidemia. Segundo o Repositório Oficial do Departamento de Proteção Civil italiano, foram confirmados, desde 24 de fevereiro, 27.980 casos de COVID-19 e 2.158 mortes. Cerca de 12.876 pessoas foram hospitalizadas e 1.851 precisaram de terapia intensiva. Somente entre os dias 15 e 16 de março foram 2.470 novos casos positivos.

Agência FAPESP – Você foi para a Itália desenvolver um projeto sobre o vírus zika, mas agora está envolvida também em estudos sobre o novo coronavírus. Os dois projetos serão conduzidos em paralelo?
Rafaela Rosa-Ribeiro – Sim, não pude deixar a oportunidade passar. Nosso grupo de pesquisa é pequeno. Somos cinco pessoas e os alunos não estão podendo vir ao hospital. Como pós-doutoranda estou dando suporte em tudo que posso. Acabei me envolvendo na idealização de alguns estudos sobre o novo coronavírus. Claro que a pesquisa sobre o zika é a minha prioridade, mas algumas facilities não estão funcionando e, então, será preciso aguardar tudo isso passar para dar continuidade aos experimentos. A Itália está realmente parada, é algo impressionante. Enquanto isso, vou aproveitar para mapear o máximo de informação possível sobre o novo coronavírus.

Agência FAPESP – Quais estudos estão sendo iniciados sobre o SARS-CoV-2?
Rosa-Ribeiro – São dois. Em parceria com empresas farmacêuticas vamos testar algumas drogas contra o vírus. Em outra frente, vamos avaliar in vitro como o vírus infecta macrófagos e monócitos, dois tipos de célula do sistema imunológico. Já estamos isolando vírus de diferentes pacientes para ter um estoque no laboratório. Em breve começaremos a isolar as células tanto de pessoas infectadas como de indivíduos saudáveis. Queremos ver qual resposta é ativada nessas células após a infecção. Como a expressão gênica se altera, quais citocinas [proteínas que atuam como sinalizadores do sistema imune] são liberadas. A ideia é mapear as vias de sinalização de morte celular acionadas pelo vírus. O meu projeto sobre o zika também tem como foco as vias de sinalização de morte celular.

Agência FAPESP – Por que é importante estudar as vias de sinalização de morte celular?
Rosa-Ribeiro – Para entender o mecanismo da doença e identificar alvos para possíveis intervenções. Quando ocorre a morte celular, a replicação do vírus é inibida. Precisamos saber se a célula consegue iniciar o processo de morte celular com facilidade ou se o vírus tem mecanismos para inibi-lo, como faz o vírus da herpes, por exemplo. Além disso, há vários tipos diferentes de morte celular. Algumas são 'silenciosas', como é o caso da apoptose. Outras causam o extravasamento do conteúdo celular e induzem uma forte reação inflamatória. Por um lado isso é ruim, pois causa dano ao tecido, mas por outro alerta o sistema imune, que manda mais células de defesa ao local. Ao entendermos o que acontece durante a infecção pelo novo coronavírus, podemos identificar vias de sinalização importantes de serem moduladas por um fármaco, por exemplo. Além disso, também vamos estudar o que ocorre quando o vírus infecta as células de morcego. Esses animais são reservatórios de várias espécies de coronavírus, mas não desenvolvem sintomas. Talvez isso ocorra porque as vias de sinalização ativadas pelo vírus nos morcegos são diferentes. É algo que queremos entender.

Agência FAPESP – O estudo com drogas será in vitro ou in vivo? Ambos serão conduzidos paralelamente?
Rosa-Ribeiro – Sim, infelizmente terá de ser feito tudo muito rapidamente. Todos os estudos serão in vitro, ainda não temos planos de usar modelos animais. Existem algumas drogas que mostraram potencial para combater vírus respiratórios, entre eles o causador da SARS. Minha supervisora chegou a participar de alguns desses estudos no passado, mas quando o SARS-CoV parou de circular os investimentos em pesquisa diminuíram. Agora temos de praticamente recomeçar do zero.

Agência FAPESP – Por que a Itália demorou para sequenciar os genomas virais dos pacientes infectados?
Rosa-Ribeiro – A Itália é um país ainda mais burocrático que o Brasil. Aqui não é permitido usar em pesquisa amostras coletadas para diagnóstico, mesmo se o paciente autorizar. Antes é preciso obter aprovação de um comitê de ética. As primeiras amostras da Itália ficaram concentradas em Roma, em uma instituição governamental responsável por fazer a contraprova dos casos positivos. Demorou para eles obterem autorização para fazer o sequenciamento. Além disso, essa instituição não tinha acesso à tecnologia que permite fazer o sequenciamento rápido, como foi feito no Brasil [leia mais em: agencia.fapesp.br/32637]. Eles sequenciaram pelo método tradicional, que é mais demorado. Agora já há cerca de cinco genomas sequenciados aqui na Itália.

Agência FAPESP – E com base nesses genomas é possível chegar a alguma conclusão?
Rosa-Ribeiro – Se olharmos todos os genomas sequenciados em conjunto, parece haver um cluster europeu – que reúne amostras da Itália, da Alemanha, da França, da Holanda e também as duas do Brasil [de pessoas infectadas na Europa] – um outro cluster chinês e um terceiro norte-americano. Mas são diferenças muito pequenas, nada capaz de alterar a capacidade do vírus de infectar células, por exemplo. Agora que já há transmissão comunitária no Brasil será preciso sequenciar mais amostras para ver como será o perfil do país.

Agência FAPESP – Já é possível traçar o histórico da epidemia na Itália?
Rosa-Ribeiro – Não. O paciente-zero – dentro dos primeiros casos de transmissão comunitária no país – não foi identificado. Sabemos que o paciente-um procurou ajuda em um hospital e, mesmo com sintomas, não foi submetido ao teste em um primeiro momento e foi liberado. Isso porque a orientação da OMS [Organização Mundial da Saúde] na época era testar apenas quem tivesse histórico de viagem a um país de risco ou de contato com pessoas que estiveram nesses países. Esse paciente foi atendido no início de fevereiro na cidade de Codogno [a cerca de 60 quilômetros de Milão]. Quando se identificou a transmissão comunitária, não foi feito um bloqueio rápido na região. As atividades foram parando aos poucos. Primeiro foram isoladas 11 cidades na região da Lombardia, isso foi na época do Carnaval. O restante da região norte manteve a rotina durante uma semana e meia. Recomendava-se apenas para as pessoas manterem distância de um metro uma das outras e ficarem em casa se estivessem com sintomas. Quando se optou por isolar toda a região norte a situação já estava bem complicada. No dia seguinte, todo o país entrou em isolamento. A recomendação que podemos dar com base nessa experiência é que, assim que um foco da doença for identificado, devem ser adotadas imediatamente medidas para diminuir a circulação de pessoas. Fechar escolas, universidades, bares, restaurantes, cancelar shows e eventos, evitar viagens e evitar o transporte público. Os sintomas serão brandos para 80% dos infectados, mas as pessoas precisam ter consciência que ao circular pela cidade ajudam a espalhar o vírus. Se muitas pessoas se infectarem em um curto período de tempo, a possibilidade de surgirem muitos casos severos simultaneamente aumenta e o sistema de saúde não vai dar conta. Lavar a mão e restringir a circulação de pessoas são as únicas medidas eficientes.

Agência FAPESP – Qual é a situação hoje dos hospitais italianos?
Rosa-Ribeiro – Aqui no Ospedale San Raffaele conseguiram doações para fazer uma ala nova, meio pré-fabricada, para alocar pacientes com COVID-19. Mas o sistema de saúde como um todo está sobrecarregado, principalmente na região norte. A taxa de letalidade no país está em 7,3%, pois somente os casos graves estão chegando aos hospitais. Os profissionais de saúde estão tendo de escolher quem tratar, pois não há equipamento de ventilação e UTIs [Unidades de Terapia Intensiva] suficientes para todos.

Agência FAPESP – Existe alguma expectativa sobre quanto tempo ainda deve durar o isolamento?
Rosa-Ribeiro – Quando fecharam toda a região norte falaram em um mês e já se passaram duas semanas. Mas há muitos médicos infectados e faltam equipes para atender os pacientes com COVID-19 e também os acidentados e os portadores de outras doenças. Até os residentes, que inicialmente foram dispensados para evitar a contaminação, foram recrutados. Hoje se sabe que o processo de entubar os pacientes em estado grave faz com que muitos aerossóis contendo o vírus se espalhem pelo hospital. Fomos aprendendo à medida que tudo foi acontecendo.

Agência FAPESP – Qual é o protocolo hoje?
Rosa-Ribeiro – Agora os pacientes infectados ficam em área isolada e todos que lidam com eles parecem astronautas. Devem tirar a roupa de proteção antes de circular por outras áreas do hospital. Todo mundo está de máscara, até secretárias, porteiros e também as pessoas nas ruas. Os laboratórios estão trabalhando apenas com 10% da força de trabalho. Hoje os testes só são aplicados em pessoas com sintomas severos para confirmar o diagnóstico antes da internação. Quem tem sintomas brandos é orientado a ficar em casa. Pode receber a visita do médico da família – um serviço oferecido pelo sistema público de saúde – ou receber orientação sobre qual remédio tomar para amenizar os sintomas.

Agência FAPESP – Já se fala sobre o que será feito depois que passar o pico da epidemia?
Rosa-Ribeiro – Por enquanto a preocupação ainda é apagar o incêndio, mas sabemos que o estrago vai ser grande. No Brasil há uma diferença de classe social exorbitante e as pessoas com menos condições muitas vezes não podem parar de trabalhar. Quem puder ficar em casa deve ficar. Já faz duas semanas que não vejo meus amigos e não tenho família aqui. Na primeira semana de isolamento passei cinco dias sem ver qualquer pessoa. É um clima bem pesado.




Karina Toledo | Agência FAPESP