Tecnologia permite monitorar a distância pacientes com suspeita ou sintomas brandos de COVID-19.

Sistema baseado em internet das coisas desenvolvido por startup apoiada pelo PIPE-FAPESP possibilita encaminhar pacientes ao hospital ao detectar piora nos sinais clínicos

Um sistema baseado em internet das coisas desenvolvido pela startup paulista Biologix para diagnosticar e monitorar apneia do sono em ambiente domiciliar pode ajudar a acompanhar remotamente pacientes com suspeita ou com sintomas brandos de COVID-19 e encaminhá-los a um hospital caso registre piora nos sinais clínicos.

Viabilizada por meio de um projeto apoiado pelo Programa PIPE/PAPPE Subvenção, a tecnologia será testada por dois hospitais privados em São Paulo.

"Hoje há vários aplicativos voltados a monitorar pacientes com suspeita ou sintomas brandos de COVID-19, mas baseados em respostas subjetivas do próprio paciente, e não no monitoramento de sinais clínicos como o sistema que desenvolvemos permite fazer", diz ao Agência FAPESP Tácito Mistrorigo de Almeida, CEO da Biologix.

O sistema é composto por um sensor portátil e sem fio. Ao ser colocado na ponta do dedo indicador, o dispositivo capta os dados de saturação de oxigênio e a frequência cardíaca do paciente.

Os dados são coletados em tempo real por um aplicativo de celular gratuito, disponível nas plataformas Android e IOS. O programa envia as informações para a nuvem e automaticamente para o painel de controle da equipe médica que está monitorando o paciente.

Ao constatar por meio do sistema uma queda na saturação de oxigênio – que é um dos principais indicadores do agravamento do quadro de COVID-19 e que também ocorre na apneia, em que há paradas respiratórias associadas a queda do nível de oxigênio no sangue –, a equipe médica entra em contato com o paciente ou seu acompanhante.

Se além da queda na saturação de oxigênio e da frequência cardíaca o paciente ou seu acompanhante relatar febre, aumento da dificuldade para respirar, tosse e fadiga – que são os principais sintomas da infecção pelo coronavírus SARS-CoV-2 –, são orientados a seguir rapidamente para um hospital.

"O sistema possibilita encaminhar os pacientes ao hospital no momento correto e, dessa forma, diminuir os riscos de contágio pela interação com outras pessoas e proteger principalmente os profissionais de saúde", afirma Almeida.

Além de hospitais, a tecnologia pode ser utilizada por operadoras de saúde e convênios médicos para monitorar não só pacientes com suspeita de COVID-19 ou com sintomas leves, como também para acompanhar idosos e pessoas que integram os grupos de risco de gravidade da doença.

"O sistema pode ainda ser usado nos próprios hospitais, para monitorar os pacientes com menor gravidade em leitos de enfermaria e manter as unidades de terapia intensiva (UTIs) disponíveis para os casos mais críticos", indica Almeida.

Capacidade de adaptação

A Biologix está incubada no Eretiz.bio, incubadora de startups na área da saúde do Hospital Israelita Albert Einstein, que tem em sua rede diversas empresas apoiadas pelo PIPE-FAPESP que estão desenvolvendo tecnologias voltadas a ajudar no diagnóstico, monitoramento e tratamento de pacientes com COVID-19.

Entre elas estão a Magnamed – que fornecerá 6,5 mil ventiladores pulmonares para o Ministério da Saúde – e a Hoobox, que desenvolveu em parceria com a Radsquare um sistema de detecção de febre a distância.

O PIPE/PAPPE Subvenção reúne recursos dos programas Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (PIPE), da FAPESP, e de Apoio à Pesquisa em Empresas (PAPPE), da Empresa Brasileira de Inovação e Pesquisa (Finep), para a inserção de um produto inovador no mercado.

"Esse ecossistema de startups na área da saúde tem sido muito ágil e demonstrado ter capacidade de se reconfigurar rapidamente para criar soluções para combater a COVID-19. Isso tem facilitado muito o desenvolvimento de tecnologias voltadas a fazer a triagem de pacientes que necessitam de atendimento mais urgente", avalia José Cláudio Cyrineu Terra, diretor de inovação do Hospital Albert Einstein.

Fonte: Elton Alisson | Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND.

Imagens de satélite confirmam redução na poluição de São Paulo.

Com a quarentena, níveis de NO2 reduziram 33% na Região Metropolitana de São Paulo e em outras capitais do Sul e Sudeste (imagem: Henk Eskes/ KNMI)

A poluição atmosférica diminuiu consideravelmente em algumas capitais brasileiras em decorrência das medidas de distanciamento social estabelecidas para retardar a disseminação do novo coronavírus (SARS-CoV-2). Imagens de satélite do Instituto Real de Meteorologia dos Países Baixos (KNMI) mostram, na Região Metropolitana de São Paulo, redução de 33% nos níveis de dióxido de nitrogênio (NO2), poluente associado à queima de diesel por veículos e à produção industrial.

"As imagens mostram que a emissão do gás diminuiu mais de 30% em São Paulo na comparação entre os meses de março e abril do ano passado e deste ano. Também é possível identificar uma grande redução de NO2 em outras regiões metropolitanas, como as de Curitiba (PR), Rio de Janeiro (RJ) e Vitória (ES). A queda está fortemente ligada à diminuição da atividade industrial e dos transportes", diz Eduardo Landulfo, pesquisador do Centro de Lasers e Aplicações do Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares (Ipen).

O pesquisador destaca ainda que, como São Paulo é a cidade com a maior frota de veículos e atividade industrial, é possível ver com mais clareza uma diminuição drástica e identificar em que áreas a atividade cessou na região metropolitana. "O curioso é que, no caso da Grande São Paulo, a área que está um pouco mais avermelhada, portanto com maior concentração de NO2, é a região da marginal Tietê e do viaduto para Santana do Parnaíba [Cebolão para a rodovia Castelo Branco], mostrando que ali ainda permanece tráfego intenso de caminhões. Já a região sudeste/sul está bem limpa, inclusive Santo Amaro e o ABC paulista", diz.

Por meio de vários projetos financiados pela FAPESP, o pesquisador vem desenvolvendo o radar de laser denominado Lidar (sigla em inglês para detecção de luz e medida de distância), que permite o sensoriamento remoto ativo da atmosfera para a detecção de poluentes.

"Trabalhamos em colaboração com a Agência Espacial Europeia, que nos forneceu as imagens de satélite. Cuido da parte de monitoramento, mas usando sensoriamento remoto com o uso de laser e da validação desses dados de satélite", diz. A base das imagens foi gerada e cedida pelo pesquisador Henk Eskes, colaborador do KNMI.

Os dados sobre a redução da poluição na Região Metropolitana de São Paulo serão importantes para estudos que estão sendo realizados por pesquisadores que integram o projeto apoiado pela FAPESP sobre o comportamento dos gases de efeito estufa.

A coordenadora do projeto, Maria de Fátima Andrade , afirma que os dados obtidos neste período de quarentena vão permitir medir níveis de poluentes que geralmente são apenas estimados.

"Pretendemos contribuir com o balanço de emissões de gases de efeito estufa da cidade de São Paulo. É também interessante notar que as imagens de satélite confirmam a análise feita anteriormente com dados da Cetesb [Companhia Ambiental do Estado de São Paulo], sobre a redução da poluição", diz Andrade (leia mais em: agencia.fapesp.br//32892/).

Na comparação dos dados da Cetesb foi observada a diminuição de cerca de 50% de poluentes primários como o monóxido de carbono (CO) e os óxidos de nitrogênio (NOx) entre as semanas dos dias 15 a 21 e 22 a 28 de março.

Além da redução significativa dos poluentes primários, diretamente ligados à emissão veicular, também houve diminuição de cerca de 30% de material particulado inalável. Entre os poluentes estão o MP 10 (material particulado com até 10 micrômetros de diâmetro), relacionado à poeira do solo levantada pelos veículos, e o MP 2.5 (com até 2,5 micrômetros de diâmetro), formado por processos secundários que ocorrem após a queima de combustível.

A equipe de pesquisadores está fazendo medições com radares em três áreas da cidade para identificar a produção de gases do efeito estufa. "O projeto temático tem o objetivo de entender quanto a cidade de São Paulo produz de gases do efeito estufa. O foco principal são o dióxido de carbono [CO2] e o metano, mas outros gases, como o CO e o próprio NO2, são importantes por serem resultado da queima de combustíveis em veículos. Esse índices auxiliam na interpretação dos dados como um todo", diz Landulfo, que também integra a pesquisa coordenada por Andrade.

Fonte: Maria Fernanda Ziegler | Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND.

Pesquisadores desenvolvem testes rápidos para detecção de COVID-19.

Iniciativas buscam alternativas para aumentar número de diagnósticos no país. Grupos de estudo que desenvolveram testes rápidos e baratos para zika e outras doenças virais buscam adaptar modelos para a detecção do novo coronavírus. Primeiro teste rápido deve ficar pronto em 15 dias (imagem: Wikimedia Commons)

Pesquisadores no Estado de São Paulo estão desenvolvendo testes rápidos e baratos para ampliar a capacidade de diagnosticar a COVID-19. As iniciativas utilizam diferentes estratégias para detectar o vírus ou os anticorpos gerados pelo organismo para combatê-lo. O objetivo é identificar com precisão quem está infectado e também aqueles que já tiveram a doença, mesmo que de forma assintomática, e que, em teoria, estariam imunizados.

Algumas dessas iniciativas de testes rápidos para o novo coronavírus (SARS-CoV-2) são desdobramentos de pesquisas anteriores para a detecção de infecções por zika, dengue ou outras doenças virais e que agora recebem nova modelagem para a detecção da COVID-19.

"Precisamos considerar que a expectativa é que a epidemia dure um tempo ainda. É possível que tenhamos outras ondas de infecção e é essencial contar com diferentes tipos de testes para ter dados epidemiológicos e também planejar medidas de isolamento social e de liberação de pessoa para o trabalho. Ao aumentar a testagem, é possível identificar casos leves, graves e quem está curado, além daqueles que já foram infectados e não sabem que tiveram a doença", diz  Edison Durigon, professor do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) que tem realizado várias pesquisas relacionadas ao novo coronavírus.

No ICB-USP, pesquisadores estão desenvolvendo testes de tira (fitas semelhantes às do teste de gravidez) para detectar, em 15 minutos, se o vírus causador da COVID-19 está na secreção do nariz ou da garganta do indivíduo. O estudo foi aprovado pela FAPESP no âmbito do edital Suplementos de Rápida Implementação contra COVID-19, lançado para agilizar o financiamento de estudos que ajudem a combater a pandemia.

A pesquisa já está em fase avançada e os testes devem ficar prontos em maio. Todos os insumos necessários, como os antígenos do vírus e os anticorpos, estão sendo desenvolvidos no próprio laboratório da USP, o que evita a necessidade de importar reagentes neste período de grande procura em todos os países do mundo.

"Conseguimos isolar o vírus do paciente número 1 no Brasil e produzir em laboratório três proteínas de superfície que permitem a identificar o patógeno em testes desse tipo. Atualmente, o estudo está na fase de inoculação dessas proteínas em animais de laboratório (ratos, coelhos e cabras) para ter quantidade de soro suficiente para produzir os primeiros testes rápidos", diz Durigon, um dos coordenadores da pesquisa.

De acordo com o pesquisador, o desenvolvimento de testes para COVID-19 segue a mesma linha de pesquisa e metodologia realizadas durante a epidemia de zika. "O desenvolvimento desse teste surgiu a partir de todo o conhecimento que tivemos em pesquisas anteriores realizadas para o vírus da zika, em que foi possível também isolar o vírus, produzir a proteína e desenvolver os testes", diz

Durigon ressalta que, com as proteínas desenvolvidas no laboratório, será possível no futuro desenvolver testes que detectem os anticorpos e, portanto, se o sistema imune do indivíduo está reagindo à infecção do vírus. "Porém, preferimos desenvolver neste momento da epidemia testes que determinem o diagnóstico em 15 minutos. Com esse método não é preciso esperar que o indivíduo produza os anticorpos, pois é possível identificar o vírus circulante", diz.

Na tela do telefone

No Centro de Desenvolvimento de Materiais Funcionais (CDMF) – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP na Universidade Federal de São Carlos (UFSCar) – um sensor eletroquímico está sendo criado para identificar a infecção pelo SARS-CoV-2 também nos primeiros dias da doença.

A abordagem utiliza um sensor eletroquímico com nanopartículas de óxido de zinco para detectar a proteína recombinante do novo coronavírus na secreção da garganta ou do nariz de indivíduos possivelmente infectados.

"Com essa estratégia será possível identificar o vírus circulante já no início da infecção. Isso é importante para o controle da pandemia, pois trata-se de um teste rápido capaz de identificar casos iniciais da doença e casos assintomáticos", diz Talita Mazon, coordenadora do estudo e pesquisadora do Centro de Tecnologia da Informação Renato Archer, em Campinas.

De acordo com Mazon, o método utiliza uma placa de circuito impresso – presente na maioria dos aparelhos eletrônicos – com nanoestruturas de óxido de zinco que servem para imobilizar os anticorpos contra as proteínas S1 e S2, presentes na espícula (a coroa) do novo coronavírus.

"Estamos adaptando o método que desenvolvemos para zika e dengue para a detecção da proteína recombinante do SARS-CoV-2 [proteínas virais produzidas em laboratório] via anticorpo imobilizado nas nanoestruturas. Paralelamente, estamos buscamos parcerias com o grupo de pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas [Unicamp] que isolou o vírus em laboratório, para modificar a base sensora com padrões do tamanho e da forma do vírus, visando a detecção direta do patógeno. Dessa forma, o teste rápido seria 100% nacional, pois não precisaríamos esperar a importação do anticorpo de laboratórios estrangeiros", diz Mazon à Agência FAPESP.

Em 15 minutos e com apenas uma gota da secreção da garganta do paciente, é possível identificar a presença da molécula viral representada em gráficos obtidos pelo uso de um equipamento portátil e exibidos em um aplicativo de telefone celular. "Estamos iniciando conversas com a indústria para a produção em larga escala. Se tudo der certo, acredito que em três meses seja possível disponibilizar os sensores", diz

Detecção de anticorpos

Outra iniciativa, que vem sendo realizada na Universidade Estadual Paulista (Unesp), campus de Botucatu, utiliza uma estratégia com nanopartículas de ouro para identificar em 15 minutos a presença de anticorpos para o novo coronavírus na saliva ou outra secreção do paciente.

"Estamos desenvolvendo o mesmo tipo de teste rápido que o Ministério da Saúde precisou importar recentemente. Como temos experiência com esse tipo de testes para outras doenças, como dengue, cinomose canina e, mais recentemente, com o circovírus do porco, estamos adaptando a metodologia para o novo coronavírus", diz João Pessoa Araújo Júnior, pesquisador do Instituto de Biociências de Botucatu (IBB) da Unesp.

Para desenvolver os testes, o grupo precisou importar os anticorpos do tipo imunoglobulina G (IgG) e imunoglobulina M (IgM), proteínas produzidas pelas células de defesa do corpo humano para combater a SARS-CoV-2. O método consiste em uma tira de papel cromatográfico com nanopartículas de ouro recobertas por anticorpos específicos contra o novo coronavírus. Quando uma ponta da tira entra em contato com a secreção do paciente, caso ela tenha o vírus ou a presença de IgG ou IgM, estas se ligam aos anticorpos específicos, provocando uma mudança de cor, visível na linha de teste.

Por se tratar de nanoestruturas, o valor do material não pesaria tanto no custo final do produto. De acordo com as estimativas para os kits de teste para dengue – desenvolvidos pelo mesmo grupo de pesquisadores –, a produção sairia por cerca de R$ 4,00 a unidade. No entanto, para os testes da dengue não foi necessário importar o anticorpo.

"Esse teste é uma espécie de três em um, já que permite saber se o paciente ainda não foi infectado, se está com a doença no momento ou se já a teve no passado. Isso porque os anticorpos do tipo IgM são produzidos na fase aguda da infecção e os do tipo IgG aparecem após o indivíduo teoricamente estar imunizado", diz Valber Pedrosa, pesquisador do IBB-Unesp .

De acordo com o pesquisador, os testes rápidos possibilitam ter uma real dimensão da epidemia. "Eles são importantes, pois no Brasil estamos contando apenas os casos positivos de pacientes internados em hospitais. Porém, também é necessário saber o número de casos assintomáticos e quantos estão imunizados, para poder planejar com embasamento o fim das quarentenas e das ações para o enfrentamento de possíveis novas ondas da epidemia", disse.

Testes em clínicas e hospitais

O grupo de pesquisadores do ICB-USP está desenvolvendo outro tipo de testagem, cujo resultado sai em quatro horas e precisa ser realizado em hospitais ou centros de análises clínicas. Trata-se de uma metodologia conhecida como ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática, na sigla em inglês), teste sorológico utilizado para detectar os anticorpos IgG e IgM e que tem como principal vantagem não precisar de equipamentos muito sofisticados.

"A metodologia de teste ELISA permite saber em que momento da doença o indivíduo está: se infectado, se já está com anticorpos ou se já foi infectado alguma vez na vida. Esse teste será muito útil em uma próxima fase da epidemia, pois identifica as pessoas que já foram infectadas e não sabem que tiveram a doença", explica Durigon.

Além dos testes rápidos para a COVID-19 e o ELISA, que estão em desenvolvimento, há ainda a técnica de PCR em tempo real (sigla em inglês para reação em cadeia da polimerase), método preconizado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) que detecta o RNA do vírus circulante no organismo do indivíduo infectado.

Considerado o padrão-ouro dos testes para COVID-19, por ter maior precisão, o resultado fica pronto em cerca de 12 horas. No Brasil essa testagem tem sido realizada apenas em casos graves.

No Estado de São Paulo, uma plataforma com cerca de 20 laboratórios, na grande maioria públicos e ligados a instituições de pesquisa e ensino do Estado de São Paulo, busca otimizar a realização de testes para diagnóstico da COVID-19 (leia mais em agencia.fapesp.br/32924/).

Fonte: Maria Fernanda Ziegler| Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND.

Desigualdade social torna o combate à COVID-19 ainda mais difícil.

Estudo mostra que a cidade de São Paulo abriga oito agrupamentos urbanos distintos em termos econômicos, sociais e culturais, o que dificulta o enfrentamento da pandemia (Foto: Paraisópolis, São Paulo/Vilar Rodrigo/wikimedia commons)

Em uma megalópole complexa como São Paulo, com enormes desigualdades econômicas, sociais e culturais, a definição de estratégias de ação e a eficácia de medidas de combate à pandemia da COVID-19 constituem um formidável desafio.

As diferenças que distinguem grupos sociais em uma cidade de mais de 12 milhões de habitantes ficam evidentes no estudo "Os padrões urbano-demográficos da capital paulista", produzido por Marcelo Nery, Altay de Souza e Sérgio Adorno.

A pesquisa, que teve apoio da FAPESP, foi realizada no âmbito do Núcleo de Estudos da Violência da Universidade de São Paulo (NEV-USP), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPIDs) financiados pela Fundação.

"Enfrentar a pandemia em São Paulo é algo extremamente desafiador devido à heterogeneidade. Não existe um único corte, entre centro e periferia ou entre ricos e pobres, mas uma situação muito mais complexa", diz Adorno à Agência FAPESP. Professor titular da Faculdade de Filosofia, Letras e Ciências Humanas da USP, ele é o coordenador científico do NEV-USP.

Adorno cita como exemplo a alta concentração de pessoas em moradias precárias (leia mais em http://agencia.fapesp.br/32874/). "Por mais necessário que seja o confinamento, é muito difícil que ele seja cumprido à risca nos agrupamentos urbanos onde predominam trabalhadores de baixa renda e escolaridade, e elevada densidade demográfica por cômodo de residência, o que dificulta o isolamento social. Além do mais, a maior parte das pessoas passa o dia em atividades fora de casa, o que intensifica o contato interpessoal. Grande parte dos trabalhadores informais depende de sair à rua diariamente para se sustentar. A pandemia ressalta, de maneira dramática, toda a escandalosa desigualdade social do país", diz.

Agrupamentos urbanos distintos

O artigo publicado por Adorno e outros pesquisadores é parte de um grande survey longitudinal (método de pesquisa que analisa a evolução das mesmas variáveis nos mesmos grupos de indivíduos ao longo de um largo período de tempo) iniciado em 2013.

A pesquisa identificou oito agrupamentos urbanos, muito diferentes uns dos outros, que se constituíram ao longo do processo histórico de urbanização e expansão da cidade. "Não são agrupamentos urbanos definidos por um recorte espacial preciso, mas por 19 variáveis econômicas, sociais e culturais, submetidas à análise fatorial", explica Adorno.

Para identificar esse mosaico que compõe a cidade, o estudo levou em conta dados habitacionais, populacionais e de condições sanitárias e de higiene dos últimos quatro censos do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) (1980, 1991, 2000 e 2010), pesquisa origem destino do Metrô de São Paulo de 2007, informações da prefeitura do município de São Paulo e da Empresa Paulista de Planejamento Metropolitano (Emplasa) para compor um conjunto de 19 indicadores sobre condições ambientais, habitacionais, sanitárias e de higiene, mobilidade urbana, padrões criminais, perfil populacional, dados habitacionais, entre outros.

A análise desses dados revelou uma São Paulo dividida em oito agrupamentos. O grupo A se concentra na área central da cidade – inclui as regiões da avenida Paulista e da avenida Engenheiro Luís Carlos Berrini, por exemplo –, tem bons índices de condições sanitárias e higiene, possui a mais alta variação de domicílios particulares permanentes e a maior proporção de verticalização, com alta proporção de chefes de família alfabetizados (99,3%) e de alta renda (8,6%) e vários setores sem registro de homicídios dolosos.

O grupo B, também localizado na região central, se assemelha ao grupo A no que se refere às condições sanitárias e de higiene e de domicílios particulares permanentes, mas tem maior proporção de domicílios improvisados, baixa densidade demográfica e maior proporção de população masculina jovem.

Com reduzido número de aglomerados subnormais (ocupações irregulares) e boas condições sanitárias e de higiene, também o grupo C se destaca pela grande proporção de chefes de família alfabetizados (98,9%) e de alta renda (5,5%). Já o grupo D, tem índice de verticalização baixo, baixa proporção de domicílios com instalação sanitária e infraestrutura menos adequada, em comparação aos grupos A, B e C.

O grupo E se caracteriza por aglomerados subnormais (25,5%), domicílios improvisados e menor índice de chefes de família com renda alta. As análises indicam que o grupo está entre os mais atingidos por migrações e demanda por habitações nos anos 1950, registra saturação viária e formação de cortiços e favelas.

Nos limites extremos da cidade, em zona de proteção aos mananciais e em áreas de risco, a pesquisa identifica o grupo F, com baixa variação relativa do crescimento populacional e de domicílios particulares permanentes.

O grupo G é resultado da urbanização desordenada e do processo de favelização, caracterizando-se como área particularmente vulnerável, marcada pela insegurança habitacional e má qualidade dos serviços públicos. Nas "franjas da Serra da Cantareira", nos subúrbios de São Paulo, a pesquisa identificou o grupo H, instalado em área de risco, com os piores índices de atendimento de água, esgoto e coleta de lixo, alta taxa de homicídios e atividade agrícola consolidada.

"As análises descritas neste trabalho salientam com clareza o fato de que o espaço urbano é heterogêneo", afirmam os autores, sublinhando que a dicotomia centro-periferia não dá conta de explicar a diversidade social, econômica e os usos do tecido urbano da cidade de São Paulo.

Eles concluem que a "identificação do conjunto de padrões urbanos coloca-se como estratégia para pesquisa e intervenções" e sublinham que esses padrões "podem formar a base de uma administração pública melhor embasada na estrutura do município, promovendo assim políticas públicas melhor fundamentadas e efetivas".

"O Estado está defasado em relação à dinâmica social. Mesmo em São Paulo, a cidade mais desenvolvida do país, a divisão político-administrativa não corresponde à cidade real. E beneficia uns em detrimento dos outros", conclui o Adorno.

Fonte: José Tadeu Arantes | Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND.