Em palestra no 8º Workshop on Melanoma Models, o britânico Colin Goding falou sobre como a escassez de nutrientes pode fazer a célula tumoral parar de se proliferar e adquirir fenótipo invasivo (imagem: Sriram Subramaniam, National Cancer Institute (NCI), 2012/Wikimedia Commons)
O pesquisador britânico Colin Goding está convencido de que o mesmo fator que motivou o primeiro ser vivo unicelular a se movimentar pela Terra – há mais de 3 bilhões de anos – também é a razão pela qual algumas células tumorais se separam do tumor primário para colonizar outras partes do corpo: a busca por comida.
Em seu laboratório, situado no Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, vinculado à Universidade de Oxford, no Reino Unido, ele demonstrou em experimentos com culturas de melanoma humano que a falta de nutrientes desativa o maquinário de proliferação celular e faz com que as células tumorais adquiram um fenótipo invasivo.
"Nossa estimativa é que a mesma lógica funcione para a maioria dos tipos de câncer e, talvez, possamos encontrar meios de manipular esse mecanismo de sobrevivência celular para obter benefícios terapêuticos", disse Goding em entrevista à Agência FAPESP.
De passagem por São Paulo, onde proferiu no dia 10 de agosto a palestra de abertura do 8º Workshop on Melanoma Models, Goding contou que seu grupo tem usado o melanoma como um modelo para entender a progressão do câncer como um todo.
"É um ótimo modelo porque conseguimos visualizar todos os estágios da doença. Podemos perceber quando as células produtoras de pigmento começam a invadir outros tecidos e formar metástases. Já em outros tipos de tumor, como pulmão ou pâncreas, quando o paciente apresenta sintomas e procura um médico a doença já se espalhou", comentou.
Outro fator que tornou o melanoma um modelo interessante para o estudo do câncer, segundo Goding, foi a identificação, há mais de uma década, de um gene chamado BRAF, que se encontra alterado em metade dos casos da doença – emitindo estímulos para a proliferação descontrolada das células.
"Em poucos anos surgiram drogas capazes de inibir especificamente essa forma ativa do gene BRAF com efeitos dramáticos. Pacientes com múltiplas metástases respondiam muito bem. Porém, após alguns meses, as células se tornavam resistentes. Nossa pergunta então foi: por que essa resistência surge e o que podemos fazer a respeito?"
Transformação do fenótipo
De acordo com Goding, estudo recentes têm mostrado que a resistência do melanoma ao tratamento está relacionada com a existência, dentro de um mesmo tumor, de subpopulações de células com fenótipos diferentes. Ou seja, embora possuam o mesmo background genético, se comportam de forma distinta.
"Algumas podem estar mais diferenciadas e se comportar como o tecido de origem [células produtoras de melanina], outras podem estar se proliferando rapidamente e fazendo o tumor crescer, outras podem estar com o ciclo mais lento e fenótipo invasivo e outras se tornam dormentes e permitem que, mesmo após uma terapia bem-sucedida, a doença reapareça muitos anos depois", explicou Goding.
Um dos objetivos do grupo britânico, portanto, tem sido compreender os fatores que levam ao surgimento desses diferentes fenótipos. Segundo Goding, aspectos do microambiente tumoral, como a disponibilidade de nutrientes, oxigênio e a interação com sinais emitidos pelo sistema imune, são fundamentais para a transformação.
A hipótese levantada pelo britânico é que, diante de uma situação de escassez de nutrientes, ativa-se em parte das células tumorais um mecanismo de sobrevivência que as faz migrar para procurar comida em outro local.
"Além disso, acreditamos que determinados sinais emitidos por células do sistema imune – como as citocinas TNF-α [Fator de necrose tumoral alfa] e TGF-β [Fator de transformação do crescimento beta] – podem induzir um estado de pseudodesnutrição. Nesse caso, mesmo havendo abundância de nutrientes, esses sinais imunes associados à inflamação acionam o mesmo mecanismo induzido pela fome e fazem a célula migrar", explicou o cientista.
Experimentos feitos por Goding com leveduras e também com células de melanoma confirmaram que existe um mecanismo de sobrevivência celular conservado ao longo da evolução. Quando passa fome, a célula reduz sua demanda por nutrientes para se adequar à oferta. Isso significa desativar os processos biológicos necessários para a síntese de proteínas e para a formação de novas células.
Porém, quando a célula tumoral consegue migrar para um novo ambiente, onde há abundância de nutrientes e ausência dos sinais imunes que induzem a pseudodesnutrição, ela volta a se proliferar para formar uma nova colônia.
"Se conseguirmos enganar as células para fazer com que acreditem que os sinais de estresse já foram embora, o maquinário de fazer novas células volta a ficar ativo e elas vão morrer porque a demanda por nutrientes vai exceder a oferta", avaliou.
A manipulação do estado fenotípico da célula tumoral, segundo Goding, poderia, em teoria, evitar tanto a formação de metástase como a ocorrência de futuras recaídas da doença.
"O processo de formação de metástase é muito ineficiente. Deve haver centenas de milhares de células tumorais circulando e algumas poucas conseguem estabelecer uma nova colônia com sucesso. Parte dessas células morre e parte se torna dormente para sobreviver ao estresse associado com a fuga do tumor primário. Se encontrarmos um mecanismo para eliminar a dormência, poderemos reduzir ainda mais o porcentual de células que consegue escapar do tumor primário, sobreviver e formar metástase. Isso é algo que buscamos em meu laboratório, em colaboração com grupos do mundo todo, inclusive o de Silvya Stuchi, no Brasil", contou.
Karina Toledo | Agência FAPESP
Em seu laboratório, situado no Instituto Ludwig de Pesquisa do Câncer, vinculado à Universidade de Oxford, no Reino Unido, ele demonstrou em experimentos com culturas de melanoma humano que a falta de nutrientes desativa o maquinário de proliferação celular e faz com que as células tumorais adquiram um fenótipo invasivo.
"Nossa estimativa é que a mesma lógica funcione para a maioria dos tipos de câncer e, talvez, possamos encontrar meios de manipular esse mecanismo de sobrevivência celular para obter benefícios terapêuticos", disse Goding em entrevista à Agência FAPESP.
De passagem por São Paulo, onde proferiu no dia 10 de agosto a palestra de abertura do 8º Workshop on Melanoma Models, Goding contou que seu grupo tem usado o melanoma como um modelo para entender a progressão do câncer como um todo.
"É um ótimo modelo porque conseguimos visualizar todos os estágios da doença. Podemos perceber quando as células produtoras de pigmento começam a invadir outros tecidos e formar metástases. Já em outros tipos de tumor, como pulmão ou pâncreas, quando o paciente apresenta sintomas e procura um médico a doença já se espalhou", comentou.
Outro fator que tornou o melanoma um modelo interessante para o estudo do câncer, segundo Goding, foi a identificação, há mais de uma década, de um gene chamado BRAF, que se encontra alterado em metade dos casos da doença – emitindo estímulos para a proliferação descontrolada das células.
"Em poucos anos surgiram drogas capazes de inibir especificamente essa forma ativa do gene BRAF com efeitos dramáticos. Pacientes com múltiplas metástases respondiam muito bem. Porém, após alguns meses, as células se tornavam resistentes. Nossa pergunta então foi: por que essa resistência surge e o que podemos fazer a respeito?"
Transformação do fenótipo
De acordo com Goding, estudo recentes têm mostrado que a resistência do melanoma ao tratamento está relacionada com a existência, dentro de um mesmo tumor, de subpopulações de células com fenótipos diferentes. Ou seja, embora possuam o mesmo background genético, se comportam de forma distinta.
"Algumas podem estar mais diferenciadas e se comportar como o tecido de origem [células produtoras de melanina], outras podem estar se proliferando rapidamente e fazendo o tumor crescer, outras podem estar com o ciclo mais lento e fenótipo invasivo e outras se tornam dormentes e permitem que, mesmo após uma terapia bem-sucedida, a doença reapareça muitos anos depois", explicou Goding.
Um dos objetivos do grupo britânico, portanto, tem sido compreender os fatores que levam ao surgimento desses diferentes fenótipos. Segundo Goding, aspectos do microambiente tumoral, como a disponibilidade de nutrientes, oxigênio e a interação com sinais emitidos pelo sistema imune, são fundamentais para a transformação.
A hipótese levantada pelo britânico é que, diante de uma situação de escassez de nutrientes, ativa-se em parte das células tumorais um mecanismo de sobrevivência que as faz migrar para procurar comida em outro local.
"Além disso, acreditamos que determinados sinais emitidos por células do sistema imune – como as citocinas TNF-α [Fator de necrose tumoral alfa] e TGF-β [Fator de transformação do crescimento beta] – podem induzir um estado de pseudodesnutrição. Nesse caso, mesmo havendo abundância de nutrientes, esses sinais imunes associados à inflamação acionam o mesmo mecanismo induzido pela fome e fazem a célula migrar", explicou o cientista.
Experimentos feitos por Goding com leveduras e também com células de melanoma confirmaram que existe um mecanismo de sobrevivência celular conservado ao longo da evolução. Quando passa fome, a célula reduz sua demanda por nutrientes para se adequar à oferta. Isso significa desativar os processos biológicos necessários para a síntese de proteínas e para a formação de novas células.
Porém, quando a célula tumoral consegue migrar para um novo ambiente, onde há abundância de nutrientes e ausência dos sinais imunes que induzem a pseudodesnutrição, ela volta a se proliferar para formar uma nova colônia.
"Se conseguirmos enganar as células para fazer com que acreditem que os sinais de estresse já foram embora, o maquinário de fazer novas células volta a ficar ativo e elas vão morrer porque a demanda por nutrientes vai exceder a oferta", avaliou.
A manipulação do estado fenotípico da célula tumoral, segundo Goding, poderia, em teoria, evitar tanto a formação de metástase como a ocorrência de futuras recaídas da doença.
"O processo de formação de metástase é muito ineficiente. Deve haver centenas de milhares de células tumorais circulando e algumas poucas conseguem estabelecer uma nova colônia com sucesso. Parte dessas células morre e parte se torna dormente para sobreviver ao estresse associado com a fuga do tumor primário. Se encontrarmos um mecanismo para eliminar a dormência, poderemos reduzir ainda mais o porcentual de células que consegue escapar do tumor primário, sobreviver e formar metástase. Isso é algo que buscamos em meu laboratório, em colaboração com grupos do mundo todo, inclusive o de Silvya Stuchi, no Brasil", contou.
Karina Toledo | Agência FAPESP
